UV žiarenie, rádioaktívne žiarenie, agresívne chemikálie – každú sekundu je naše telo napadnuté. S vážnymi dôsledkami: útoky zmenia našu genetickú výbavu, stavebný plán nášho tela, v ktorom sú uložené všetky informácie pre jeho funkciu. V najhoršom prípade sa mutované bunky delia bez zábran a neštruktúrovane, vzniká rakovina.
Dobrá správa: bunky môžu znovu napraviť poškodenie DNA*. Tomáš Lindahl, Paul Modrich a Aziz Sancar skúmali tieto životne dôležité opravné mechanizmy a získali Nobelovu cenu za chémiu za rok 2015, najvyššie ocenenie v odbore. Pritom to všetko začalo s neúspechom.
Tisíce škôd v jednom dni
Ako doktorand pracoval medzičasom emeritovaný profesor Tomáš Lindahl, teraz 77-ročný, v Spojených štátoch s RNA, molekulou, ktorá je veľmi podobná DNA. Ale keď výskumník zohrial molekulu pre svoj pokus, rozpadla sa na jednotlivé zložky. Ak RNA** sa rozpadla tak rýchlo, mohla potom DNA zostať stabilnou po celý ľudský život? Táto otázka Lindahlovi už nešla z hlavy.
Až do začiatku sedemdesiatych rokov sa predpokladalo, že DNA je extrémne stabilná molekula. Konečne genetický materiál udržuje funkcie v tele po celé desaťročia. Ale Lindahl ukázal opak. Jeho experimenty ukázali, že stavebný plán života dokonca aj bez vonkajších vplyvov je vydaný napospas úpadku.
Dospel k záveru, že každý deň prebiehajú tisícky potenciálne katastrofických zmien DNA. S týmito zmenami by bol človek neschopný prežitia. Takže museli existovať procesy v bunke, ktoré opravujú poškodenia genetického materiálu (genómu).
V priebehu svojej kariéry Lindahl objavil rad enzýmov, ktoré odstraňujú jednotlivé rozpadnuté DNA prvky z genómu, a takto predstavujú jeden z najdôležitejších opravných mechanizmov tela.
Naša DNA pozostáva z nukleínových báz adenín, guanín, cytozín a tymín. Cytozín tvorí pár báz s guanínom, adenín s tymínom. Lindahl zistil, že cytozín je chemicky relatívne nestabilný a ľahko stratí aminoskupinu. Tým sa stáva nukleínovou bázou uracil, ktorý sa namiesto s guanínom spája s adenínom. Aby sa zabránilo ničivým zmenám genetickej informácie, odstraňujú enzýmy uracil z DNA a znovu uzatvoria medzeru s cytozínom. Lindahl zverejnil tento mechanizmus v roku 1974.
Ako vzdorujú bunky UV žiareniu
Aj Aziz Sancar, ktorý sa narodil v Turecku a uskutočňuje výskum v Spojených štátoch, sa už ako doktorand zaoberal opravnými procesmi v genóme - spočiatku u baktérií. Neskôr zistil, ako sa ľudské telo chráni pred poškodením UV žiarením. Bez tejto opravnej funkcie by sme dostali na slnku vo veľmi krátkom čase rakovinu kože.
Ochranu nám aj tu ponúkajú viaceré enzýmy. Sancar objavil, že tri gény, ktoré už predtým boli v spojení s ochranou proti UV žiareniu, obsahujú plán pre ochranné enzýmy. Tieto vystrihnú pri UV poškodeniach medzi dvanásť a trinásť nukleínových báz z genómu. Bunka uzavrie medzeru s vhodnými náprotivkami k bázam na prvom reťazci.
UV žiarenie môže napríklad viesť k tomu, že sa nesprávne spoja dve tymínové bázy. Enzým je tu špeciálne na to, nájsť túto chybu a vystrihnúť chybnú informáciu z DNA. Bunka vypĺňa medzeru nakoniec so správnymi informáciami.
Nebezpečné rozmnožovanie
Ale nie len nestabilné molekuly a vonkajšie vplyvy robia génom náchylným k chybám. Tieto sa vplazia do genómu aj vtedy, keď sa bunky množia a DNA sa kopíruje. Na tento účel enzým prečíta pôvodný reťazec DNA a vytvára nový z príslušných zodpovedajúcich báz (cytozín sa zabuduje oproti guanínu, adenín oproti tymínu a naopak).
Od okamihu, keď sa spoja genómy matky a otca a vzniká embryo, až do konca nášho života prebieha tento proces mnoho miliárdkrát. Avšak často robia kopírovacie enzýmy chyby. Za to, že delenie bunky tak často prebieha bez poškodenia, vďačíme geniálnemu konceptu opravy, ktorý podrobne preskúmal Paul Modrich.
Problém s defektami kópií DNA: ako má bunka rozpoznať, ktorý reťazec je originál a tak obsahuje správne genetické informácie? Modrý objavil pri pokusoch s baktériami a vírusmi, že takzvané metylové skupiny poskytujú bunke rozhodujúce informácie: jeden enzým ukladá metylové skupiny presne na to miesto DNA, kde jednej nukleovej báze pri kopírovaní bol priradený nesprávny náprotivok – avšak iba na originálnom reťazci. Ďalší enzým teraz rozpozná, kde chyba spočíva a vystrihne ju na opačnej strane.
Keď sa DNA kopíruje, spájajú sa niekedy nevhodné páry báz. Dva enzýmy sú zodpovedné za identifikáciu týchto chýb. Ďalší enzým detekuje metylovú skupinu, ktorá sa nachádza iba na pôvodnom reťazci. Tak bunka vie, ktorá informácia je správna. Chybná informácia sa potom vystrihne z kopírovaného reťazca a nahradí správnou informáciou.
U človeka však tento mechanizmus až dodnes nie je celkom objasnený. Ako ľudské bunky identifikujú pôvodný reťazec je nejasné, pretože metylové skupiny tam majú inú funkciu.
Bunky mimo kontroly
Spoločne všetky tieto poznatky prispeli k lepšiemu pochopeniu vzniku rakoviny. V mnohých rakovinových bunkách je jeden alebo viac opravných mechanizmov chybných alebo odpojených. Týmto bunky mutovali nezvyčajne rýchlo a rozvinuli napríklad rezistencie voči chemoterapii.
Súčasne sú bunky veľmi závislé na opravných mechanizmoch, ktoré im zostali. Toto slabé miesto sa pokúšajú výskumníci využiť na vývoj nových liekov proti rakovine. V roku 2015 schválila Európska agentúra pre lieky napríklad účinnú látku olaparib, ktorá má pomôcť pacientkam so špecifickými mutáciami rakoviny vaječníkov.
Záver
Tomas Lindahl, Paul Modrich a Aziz Sancar boli za „Výskum opravných mechanizmov DNA“ vyznamenaní Nobelovou cenou za chémiu. Každý deň sa prešmyknú tisíckrát chyby do nášho genómu, napríklad pomocou UV žiarenia. Výskumníci skúmali činnosť enzýmov, ktoré tieto chyby opravia a zabránia, aby sa z nich stali život ohrozujúce mutácie. Mnoho rakovinových buniek nesie také mutácie. Preto sú tieto práce dnes základom pre vývoj nových onkologických liekov.
Vysvetlivky:
*DNA – deoxyribonukleová kyselina. Je nositeľkou genetickej informácie bunky, riadi rast, delenie a regeneráciu bunky.
**RNA - ribonukleová kyselina. Jednou z hlavných funkcií RNA je skopírovať genetickú informáciu z DNA (transkripcia) a fyzicky ju preniesť na miesto, kde dôjde k jej preloženiu (translácia) na výsledný proteín.
